【byb.cn 】（來源：生命時報）過去成把吃藥控制差 現(xiàn)在半年一針療效佳 降三高進入長效時代

　　受訪專家：

　　北京大學人民醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師 張海澄 

　　西安交通大學附屬第二醫(yī)院老年內(nèi)分泌代謝科主任醫(yī)師 李秀麗

　　本報記者 李珍玉
　　《生命時報》 2024-05-24 第1802期 第1版

　　“三高”即高血壓、糖尿病和血脂異常，均為人類健康頭號殺手“心腦血管疾病”的主要危險因素。一旦確診“三高”，患者往往需要長期用藥治療，可時間一久，服藥的依從性和有效性會逐漸下降，成為影響治療效果的一大難題。為了加大患者治療的持續(xù)性和有效性，多年來科學家們把研發(fā)目光放在了“長效”目標上，“打一針管半年“的藥物、疫苗等陸續(xù)出現(xiàn)，為“三高”患者的治療困境帶來改變。可以說，降“三高”正逐漸邁入“長效治療時代”。

　　“成把服藥”成三高患者常態(tài)

　　近年來，全球范圍內(nèi)“三高”人數(shù)逐年上升。2023年，國際著名期刊《細胞代謝》上一項基于“全球疾病負擔”的研究指出，僅2019年，全球680萬人死于“三高”。我國是全球第一的“三高”國家，國家心血管疾病中心的數(shù)據(jù)顯示，我國糖尿病患者超過1.4億，高血壓患者2.45億，血脂異常人群高達4億。

　　“這些代謝性疾病的傳統(tǒng)治療方法，除了生活方式干預外，必須用藥物控制，絕大多數(shù)患者都需要長期甚至終身服藥?！蔽靼步煌ù髮W附屬第二醫(yī)院老年內(nèi)分泌代謝科主任醫(yī)師李秀麗表示，與高發(fā)病率相矛盾的是，我國“三高”的控制現(xiàn)狀不佳。高血壓患者的血壓達標率只有16.8%，血脂異常人群的血脂達標率不足三成，糖尿病患者的糖化血紅蛋白達標率不足50%。從單病種來看，國人也未做到很好地管理，2023年《內(nèi)科學年鑒》一項全國性的研究顯示，我國糖尿病患者的“三高”綜合達標率僅為4.4%。由于很多人對“三高”知曉率低、治療率低、達標率低，未能在早期發(fā)現(xiàn)，沒有及時用藥控制，中后期誘發(fā)腦卒中、心肌梗死、心臟、腎臟衰竭等嚴重并發(fā)癥，給患者家庭和社會造成沉重的醫(yī)療負擔。

　　然而，即便是做到了早發(fā)現(xiàn)、早治療，管理“三高”的難度也不小。北京大學人民醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師張海澄指出，“三高”患者達標率低的最大問題就是服藥依從性不好。他介紹，由于治病機理不同，治療一種疾病通常至少要用兩三種藥物，比如，治療高血壓的藥物有ACE抑制劑（普利類）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑（沙坦類）、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑等;治療高血脂的藥物有他汀類、貝特類、煙酸類、纖維酸類等;糖尿病藥物有口服藥（雙胍類、磺脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑等）和注射用藥（胰島素類、GLP-1受體激動劑）等。由于這三種疾病都屬于代謝性疾病，臨床上共病患者不少，所需服用的藥物種類和數(shù)量就更多，很多患者經(jīng)常是“成把服藥”，每天要分不同時間、若干次服用，十分繁瑣麻煩。

　　“經(jīng)常有患者忘記服藥，或因種類太多漏服，也有因記錯時間和順序而錯服藥物，更有不少老人吃了一段時間嫌麻煩就自行停藥。此外，同時服用多種藥物的情況下，各類藥物之間還會有不良反應、藥物不耐受，比如腸胃不適、肝腎功能異常、肌肉疼痛或無力、記憶力下降、心悸等副作用，導致患者很難堅持長期服藥。另有一些患者的病情屬于遺傳基因問題，即便認真服藥，治療效果也不太理想，急需長效且安全的新療法?！?br />
　　長效藥不斷上市進入臨床

　　在此情況下，長效藥物治療“三高”的前景受到醫(yī)學界極大關注。諸多新研究發(fā)現(xiàn)，長效藥可減少患者用藥頻率，提高用藥依從性，并為現(xiàn)有療法無法治療的患者提供了新的替代方案。目前，這類長效藥有的還處于臨床研究階段，有些已經(jīng)上市應用，甚至已被納入醫(yī)保報銷范圍，惠及更多患者。

　　降壓藥注射一次管半年。人的血壓處于相對波動狀態(tài)，會受到遺傳、年齡、習慣、慢病、情緒和環(huán)境等多種因素影響，如何控制好，也是一個難題。2023年7月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表一項重磅研究，降壓新藥齊萊貝西蘭（Zilebesiran）的I期臨床效果很好，注射一次可實現(xiàn)長達半年的降壓效果，因此被稱為“高血壓疫苗”。

　　李秀麗介紹，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是高血壓發(fā)生發(fā)展的重要機制，其中，血管緊張素原（AGT）是血管緊張素的前體，Zilebesiran通過降低肝臟血管緊張素原mRNA水平，來減少肝臟血管緊張素原的合成，從而阻斷高血壓形成，實現(xiàn)長期降壓。這款新藥自研發(fā)起就被廣泛關注，醫(yī)學界期待它能帶來高血壓治療方式的新變革。但該藥目前仍處在臨床II期研究階段，距離上市尚需時日。此外，另一款新型降壓新藥——選擇性醛固酮合酶抑制劑巴多司他（Baxdrostat）正處于II期臨床試驗中， I期臨床試驗結(jié)果顯示，口服該藥可使醛固酮下降，效果十分顯著。

　　控血糖每周打一針或半個月口服一次。2020年，長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑“艾塞那肽微球”一經(jīng)問世就備受矚目，它是我國首個上市的每周注射一次的降糖藥。李秀麗介紹，該藥只有在血糖升高時，GLP-1才發(fā)揮降糖作用，而當血糖正常時，并不會使血糖進一步降低。目前國內(nèi)上市的長效降糖藥還有度拉糖肽注射液、聚乙二醇洛塞那肽注射液、司美格魯肽注射液，都是一周注射一次。

　　李秀麗補充，除了注射劑型，長效降糖藥也有口服藥品。琥珀酸曲格列汀是一種超長效口服降糖藥，每周服用一次即可。同類藥物還有考格列汀，是我國研發(fā)的首個雙周口服降糖藥，也是全球首個超長效的二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制劑?？捎糜诼?lián)合治療或多種合并癥治療，具有特殊患者使用不需調(diào)節(jié)劑量的優(yōu)勢，目前該藥在國內(nèi)已遞交申請，上市后有望進一步解決依從性差帶來的降糖達標率低的問題，成為改寫我國糖尿病治療格局的有力武器之一。

　　“降脂疫苗”半年打一針?！爸委煾哐拈L效藥已經(jīng)開始應用于臨床，目前效果還不錯?！睆埡３闻e例說，降低低密度脂蛋白膽固醇的長效藥依洛尤單抗、阿利西尤單抗，屬于一種人單克隆生物制劑，每2~4周注射一針。2023年10月，國家藥監(jiān)局批準上市的英克司蘭鈉注射液，屬于小干擾RNA藥物，可降低低密度脂蛋白膽固醇，能夠從治病機制的源頭——基因?qū)用鎭砀深ARNA降低血脂，首次給藥后，3個月再給藥一次，此后6個月打一針，因其降脂效果非常好，也被稱為“降脂疫苗”。

　　張海澄介紹，上述長效降脂藥物都有很好的臨床效果，依洛尤單抗、阿利西尤單抗的價格近300元左右，目前已納入醫(yī)保;英克司蘭鈉注射液的價格較高，一針高達上萬元，尚未納入醫(yī)保，但其針對家族性高膽固醇血癥、有嚴重并發(fā)癥（如心肌梗死、腦卒中）的年輕患者效果突出，解決了過去特殊人群的降脂難題。今年4月，第73屆美國心臟病學會年度科學會議又公布了兩項突破性的藥物臨床試驗成果，在中重度甘油三酯血癥合并心血管病風險的患者中，每月打一針或每季度打一針可強效降血脂，甘油三酯降幅可達86%?？梢哉f，未來高血脂患者將迎來更多的長效治療藥物。

　　替代傳統(tǒng)藥物或成趨勢

　　兩位專家表示，長效藥治療“三高”是人類醫(yī)學發(fā)展的巨大進步，不僅僅是簡單的讓用藥次數(shù)變少，更會顯著提升患者“三高”的達標率，減少后續(xù)發(fā)生更嚴重的并發(fā)癥，免去患者不必要的麻煩和痛苦，降低家庭醫(yī)療費用支出和社會的醫(yī)療負擔，節(jié)約更多醫(yī)療資源。

　　張海澄表示，目前，醫(yī)學科學家已經(jīng)掌握了“三高”相關致病原理，發(fā)現(xiàn)了越來越多的新靶點。長效新藥的研發(fā)也從單抗小分子生物制劑，拓展到針對基因RNA的靶向藥，作用時間越來越長，從一兩周、一個月，增加到三個月甚至半年。用藥方式也越來越簡便，比如，長效降糖藥從以注射為主轉(zhuǎn)為口服制劑?！敖窈罂茖W家可以通過人工智能和大數(shù)據(jù)，更快地提高新藥研發(fā)的速度，提升藥物療效，降低成本，生物藥品會越來越多?！睆埡３握f。

　　目前，長效藥是否可以取代傳統(tǒng)“三高”治療藥物呢？兩位專家認為，未來長效藥替代普通藥物將成為趨勢，但取決于兩個關鍵：一是藥品的安全性。在目前的動物實驗和小樣本試驗中，這些長效藥的安全性很好，但在人體試驗階段或臨床應用階段，是否有其他副作用或不良反應，尚需要更大樣本、更長時間的臨床觀察。二是藥品的費用問題。藥物研發(fā)需要投入巨額成本，有專利保護期，開始價格會比較高，由于慢病人群龐大，若將相關新藥都納入醫(yī)保，國家醫(yī)療負擔太大。不過，隨著時間推移，成本會逐漸降低。專家建議，為了推動長效藥物的快速發(fā)展，國家藥品監(jiān)管部門應在研發(fā)立項、臨床試驗、藥品審批、醫(yī)保負擔等方面提供相應的政策鼓勵和資金保障。

　　最后，李秀麗提醒患者，涉及“三高”的每種藥物作用靶點都不同，是否適用于所有患者有待細化。任何藥物都有適應證和禁忌癥，每位患者的具體病情病因不同，即便長效藥好用，也必須遵循醫(yī)囑，不能擅自用藥。例如，降血糖的胰高血糖素樣肽1受體激動劑，適用于血糖高、肥胖、有靶器官損害的患者，但有高甘油三脂血癥、胰腺炎、甲狀腺癌等疾病的患者則不能使用。再如，半年打一針的長效降壓藥，需要2周才起效，這期間需要用其他藥物控制血壓。此外，長效藥讓用藥時間拉長，其效果是否穩(wěn)定可靠，還需要更多的時間去觀察和檢驗。